5月31日，国家药监局器审中心发布《体外诊断试剂变更注册审查指导原则（征求意见稿）》（以下简称《指导原则》），并向社会公开征求意见。

为方便大家迅速掌握重点，我们将部分重点内容摘录如下：

本指导原则适用于体外诊断试剂的变更注册，即医疗器械注册证及产品技术要求、产品说明书载明的内容发生变化的情况。本指导原则涵盖的变更情况包括体外诊断试剂变更注册申报资料要求及说明中综述资料部分产品变更情况描述的12种情况。

体外诊断试剂发生变化均应通过质量管理体系进行控制，如涉及医疗器械注册证及其附件载明的内容发生变化，需进行变更备案或变更注册（图1）。

注册人名称和住所、代理人和代理人住所变化，境内体外诊断试剂生产地址变化并已办理相应的生产许可，属于需要变更备案的事项。

变更注册事项的情形较多，注册人需根据具体变更内容进行风险分析和技术评价。综合风险/受益分析，确定产品是否适宜进行变更。

大部分的变更属于有潜在风险的情形，即产品发生的变化有导致新风险或改变现有风险的可能性。需要进行非临床研究和/或临床评价，确定不增加风险，或者虽然提高了部分风险，但是剩余风险可接受，同时显著提高受益，这种情况下建议进行变更注册。如果产品变化导致风险增加，且未显著提高受益，例如产品性能指标降低等，则不建议变更。

非临床的试验研究主要包括主要原材料研究，生产工艺研究，反应体系研究、检验报告，分析性能研究，稳定性研究，阳性判断值或参考区间研究等。

临床评价方式主要包括临床试验和免于进行临床试验的体外诊断试剂临床评价。根据变更可能导致的潜在风险，选择需要进行的非临床研究和/或临床评价。

包装规格变化时，需要根据变更前后包装规格的具体差异，识别潜在风险，并针对这些风险因素进行验证。例如变更前后包装规格的包装形式（如PCR检测产品大包装和单管单人份包装）、反应形式（如胶体金检测卡型、杯型）存在差异，应进行变更后包装规格的分析性能研究。包装形式、装量或容器等发生变化，导致其蒸发、损耗等风险增加，应考虑产品的货架有效期、使用稳定性等是否发生变化，进行对应的稳定性研究。

产品储存条件及有效期变化需要进行稳定性研究。

增加适用机型，需要采用新增机型进行性能研究。可按照性能建立的方式进行研究，亦可在比较新增机型与变更前机型工作原理、检测方法、反应条件控制、信号处理等方面一致的前提下，基于风险分析对已批准产品的性能指标进行合理验证。由于不同机型的操作一般存在差异，所以无论进行性能建立还是性能验证，其中的精密度研究均推荐采用新增机型进行室内精密度研究。新增机型的所有性能研究结果一般应不低于变更前机型。

进行机载稳定性研究。

在性能研究过程中，还应关注采用变更前后机型检测获得的量值/信号值是否存在差异，如果存在差异，需要考虑阳性判断值是否发生变化。

阳性判断值变化，一般需要进行阳性判断值研究，并进行临床评价；参考区间变化，应进行参考区间的建立或验证。

对于产品技术要求附录中载明的原材料变化，未实质构成新产品的情形，例如DNA聚合酶、dNTP等参与核心反应体系的原材料及内标变化等，需要对变化后的原材料进行研究，确保原材料质量标准不降低。产品的生产工艺、反应体系、分析性能、阳性判断值或参考区间、稳定性、临床性能等可能会受到原材料变化的影响，需要在风险分析的基础上，针对原材料的固定搭配组合重新进行研究。提交前述研究资料，主要原材料研究资料，产品技术要求及检验报告。

第三类体外诊断试剂产品技术要求中载明的生产工艺内容发生变化，需要进行生产工艺研究，确认变更后生产工艺的合理性，并进行非临床研究，必要时进行临床评价。

反应体系包括样本的制备方式（采集和处理）、样本要求、样本用量、试剂用量、反应条件、校准方法（如有）、质控方法、结果判读方式等。对于产品说明书中载明的反应体系发生变化的情形，需要对变化后的反应体系进行研究，确认变更后反应体系的合理性，并进行分析性能研究。对比变更前后产品性能和量值/信号值的差异，考虑阳性判断值是否发生变化。反应体系如样本用量、试剂用量、反应条件等要素的显著变化，还需进行临床评价。

如产品组成发生变化，还需考虑进行稳定性研究。

进口体外诊断试剂生产地址发生变化，需要使用在新的生产地址生产的试剂进行分析性能研究。

可比样本，一般指性能指标相同、阳性判断值或参考区间相同、预期人群一致、临床意义相同等。反之，则应视为不可比样本。

可比性样本：对具有可比性的样本类型，可选择具有统计学意义数量的样本进行样本一致性的同源比对研究。

不可比样本：对于不具有可比性的样本类型，应对每种样本类型分别进行分析性能评估、阳性判断值或参考区间研究、临床评价。   

增加的样本类型，还需对新增的样本类型进行稳定性研究。

适用人群变化，临床适应证发生变化，原则上需要进行临床评价，如涉及产品分析性能、阳性判断值或参考区间、企业参考品等变化的需进行相应研究。

产品技术要求、说明书变化可能涉及上述任何情形，需要根据具体变化内容，进行判断。如技术要求中的性能指标或检验方法发生变化，需提交检验报告。

对于涉及产品临床性能的变化，包括非临床研究结果显示影响临床性能的变化，均需要进行临床评价。

对于参与核心反应体系的抗原、抗体来源改变或引物、探针核酸序列改变等情形，产品的核心反应将发生变化，实质上构成了新产品，需要对变化后的产品重新进行验证、确认，并按照产品注册进行办理。

产品的核心技术原理等发生实质性改变，或者发生其他重大改变、对产品安全有效性产生重大影响，实质上构成新的产品的，不适用变更注册，应当按照产品注册进行办理。

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