12月11日，国家药监局器审中心发布《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则（征求意见稿）》《体外膜肺氧合系统临床评价注册审查指导原则（征求意见稿）》等4项医疗器械注册审查指导原则，并向社会公开征求意见。

• 意见反馈时间：2024年1月2日前

我们将《面部注射填充材料临床试验注册审查指导原则》部分重点内容摘录如下：

本指导原则适用于整形用面部注射填充物，预期注射到真皮层和/或皮下组织、骨膜上层以填充增加组织容积，具体包括以下产品：

用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮中层及深层、皮下组织浅层）、改善外鼻体积及形态（骨膜上层）、矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷（皮下组织和/或骨膜上层）、矫正唇部不对称或轮廓畸形及唇部容积缺损等结构缺陷（唇红体和唇红缘的唇粘膜下层、真皮浅层或中层）、改善轻度至中度下颌后缩患者下颌轮廓（骨膜上层）的注射用透明质酸钠凝胶（包括经化学交联，不包括复合溶液）；

用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮组织）、纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的动物源胶原蛋白产品、用于纠正额部动力性皱纹（真皮组织）的重组Ⅲ型人源化胶原蛋白产品；

用于改善外鼻体积及形态（骨膜上层）的整形用胶原和聚甲基丙烯酸甲酯皮下植入物系统；

用于纠正鼻唇沟皱纹（真皮深层）的聚左旋乳酸面部填充剂、用于纠正鼻唇沟皱纹（皮下组织）的聚己内酯面部填充剂。

按现行《医疗器械分类目录》，该类产品分类编码为13-09-02，管理类别为Ⅲ类。

若申请人提交境外临床试验数据，需符合《接受医疗器械境外临床试验数据技术指导原则》的要求，例如考虑到与中国人群皮肤特征的相似度，境外临床试验需基于东亚人群开展，且符合本指导原则要求。

以申请首次注册上市为目的的该类产品临床试验需是前瞻性、随机对照临床试验。根据设计预期的临床意义及试验医疗器械的性能选择合适的试验类型（优效/等效/非劣效）。对于同一产品具有多个适应证时，建议针对不同适应证分别进行临床试验设计。

建议采用适用范围相同的已上市同类产品作为对照医疗器械，优先选择与试验医疗器械组成成分、产品性能相似的产品作为对照医疗器械。如选择空白对照，需重点考虑临床试验的伦理性；试验应为优效设计，且临床评价资料可证明，申报产品的绝对效应和安全性指标评价不差于已上市同类产品。

需尽可能地采用盲法以避免主观影响因素，如对受试者设盲及对第三方评价者设盲。如果可行，建议还应对注射操作者设盲。

本部分仅对本指导原则提及的适应证进行举例讨论。

1.主要有效性评价指标

如对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）或对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹。建议将所宣称的效果持续时间点上的对皱纹纠正的有效率设为主要有效性评价指标。皱纹纠正有效率定义为，皱纹严重程度的分级（如Wrinkle Severity Rating Scale, WSRS）较术前至少减轻一个等级的受试者例数百分比。对于同一受试者的双侧数据，需明确取舍规则。表1提供了一个评价皱纹严重程度的量表示例。

↑ 表1 评价皱纹严重程度参考量表（示例）

如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态。建议将所宣称的效果持续时间点上测量的鼻背和/或鼻根体积相对于基线的平均变化值设为主要有效性评价指标。

如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷，注射层次为皮下组织、骨膜上层。建议将观察末次注射后所宣称的效果持续时间点时的治疗有效率作为主要评价指标。如可采用面中部容量量表评分 （Medicis Mid-Face Volume Scale，MMVS，见表2）或面中部容积缺陷量表评分（Mid-Face Volume Deficit Scale，MFVDS，见表3），且与基线相比，评分显示改善≥1级的受试者被视为治疗有效。

表2和表3分别提供面中部美容效果评价的两种示例。

↑ 表2 Medicis 面中部容量量表（MMVS）（示例）

↑ 表3 面中部容积缺陷量评分量表（MFVDS）（示例）

如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为通过注射至唇红体和唇红缘的唇粘膜下层、真皮浅层或中层，以矫正唇部不对称、轮廓畸形和容积缺损等结构缺陷。建议将观察末次注射后所宣称的效果持续时间点访视时的丰唇治疗效果作为主要评价指标。如可采用嘴唇丰满度量表评分（Lip Fullness Scale2, LFS2，见表4），与基线相比，LFS2评分显示改善（丰满度增加）≥1级的受试者被视为丰唇有效。

↑ 表4 唇部丰满度参考量表（LFS2）（示例）

如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于注射到骨膜上层，填充下颌区域，以改善轻度至中度下颌后缩患者的下颌轮廓。建议将观察末次注射后的治疗有效率作为主要评价指标。如可采用Galderma下颌后缩评估量表评分（GCRS，见表5）。与基线相比，GCRS评分显示改善≥1级的受试者被视为治疗有效。

↑ 表5 Galderma下颌后缩评估量表（GCRS）（示例）

有效性评价一般由独立于注射操作者的专业人员进行评估。若采用其他指标作为主要有效性评价指标需提供充分依据，如主要评价指标采用其他评价皱纹严重程度参考量表，量表应经过验证并建议向临床机构提供各分级相对应的皱纹图片以方便研究者进行参考判断分级。

试验方案中需明确主要评价指标采集数据的方法（如现场评判还是根据照片评判），需采取措施尽量减小其他因素（如环境光线、观察或拍照角度等）对评判结果造成的影响。如采集数据采用临床公认的设备测量，需明确设备名称、型号、生产厂家等基本信息，并提供其测量结果准确性的研究验证资料，如设备按照医疗器械管理需取得医疗器械注册证。

2.次要有效性评价指标

次要有效性评价指标建议包括研究者的整体美观改善效果评价（Global Aesthetic Improvement Scale, GAIS），受试者的整体美观改善效果评价（GAIS）。

表6提供了全局美容效果评价分级的一个示例。

↑ 表6 面部整体面容效果改善效果分级量表（GAIS）（示例）

如对于注射用重组Ⅲ型人源化胶原蛋白溶液，若适用范围为该产品用于面部真皮组织填充以纠正额部动力性皱纹（包括眉间纹、额头纹和鱼尾纹）或对于聚乳酸面部填充剂产品，若适用范围为用于注射到真皮深层，以纠正中重度鼻唇沟皱纹；次要评价指标一般还应包括研究者对除主要有效性评价观察时间点外其他时间点的皱纹严重程度的评价（WSRS）。

如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于矫正中面部容量缺失和/或中面部轮廓缺陷，注射层次为皮下组织、骨膜上层；次要评价指标一般还应包括研究者对轮廓填充效果评价。

如对于注射用交联透明质酸钠凝胶，若适用范围为用于鼻背、鼻小柱和前鼻棘部位骨膜上层（硬骨膜上和/或软骨膜上）注射，以改善外鼻体积及形态；次要评价指标对采用测量设备评价外鼻正中矢状面增高情况也进行评价。

临床试验的次要评价指标注射后观察时间需根据产品维持有效性的时间和产品预期降解所需的时间确定。观察时间点的设定应至少包括注射前、注射后即刻、观察随疗效变化情况的各时间点。

如，用于鼻唇沟未经交联的透明质酸钠产品临床试验注射后的持续观察时间建议不短于6个月。用于鼻唇沟经交联的透明质酸钠凝胶产品临床试验注射后的持续观察时间建议不短于1年。对于其他材料的面部注射填充材料，若经动物试验验证，如降解时间较短，建议有效性评价时间至少观察至产品完全降解；如降解时间较长，建议结合产品的降解时间适当延长产品的有效性评价时间，一般应观察至降解稳态（如1年），并在后续的临床使用过程中系统观察产品的中远期的效果。

对于含利多卡因的透明质酸钠凝胶，考虑到产品含利多卡因的浓度、给药方式和剂量与现有临床应用情形不同。建议在次要评价指标中关注14天内的疼痛改善情况（如，可采用VAS评分标准），并与对照组进行对比。

3.安全性评价指标

安全性评价指标应包括，基本生命体征、注射前和注射后各有效性评价时间点的实验室检查（如血、尿常规检查、肝功能检查、肾功能检查）等，对中远期注射部位周围组织的影响、填充材料移位堆积情况。对于降解时间较长或不可降解等材料，还需关注填充材料游离风险（包括位移风险和材料碎片游离导致的栓塞风险）。

注射填充过程存在非主观性注射到血管内的风险，虽然发生率很低，但其造成的不良事件可能是严重且永久性的，包括视觉异常和失明。因此，建议申请人主动监测受试者是否发生视觉障碍（包括但不限于视力丧失、视力模糊、双重视觉、眼部或周围区域疼痛、视野中的盲点或阴影、眼球运动困难等）。对于已出现视觉障碍的受试者需进一步观察对神经系统的影响（如中枢神经系统并发症）。

除此之外，安全性评价指标还需要包括对不良事件的观察，可能包括：

临床试验安全性评价指标的观察时间应结合产品材料学特性和产品预期降解时间进行设计。观察时间点应至少包括短期安全性评价时间点（如注射后1周或2周）、治疗过程中安全性评价时间点及中远期安全性评价时间点。

建议收集受试者在注射后14天内的局部反应日志。若存在补充注射的情况（按照产品说明书中的使用方法），应从补充注射之日起开始计算观察时间点。建议对于降解时间较长或不降解的产品，安全性评价终点应设计为产品达到降解稳态（如1年），并在后续的临床使用过程中继续系统观察产品的远期安全性。